Logros en los últimos 5 años (2005-2010)

1. Citogenética Molecular Oncohematologíca

Nuestro grupo se ha consolidado como un referente nacional en el uso de los microarrays como una herramienta que permite el conocimiento de las alteraciones del genoma y del trascriptoma de las células neoplásicas. Ha contribuido a la identificación de marcadores citogenéticas con importante valor pronóstico en mieloma múltiple. Detección de HGF como gen relevante en patogenia de LPA. Ha participado en dos redes europeas que persiguen la incorporación de estas tecnologías al diagnóstico y estratificación pronóstica de las hemopatías malignas.

  • Se ha consolidado en el estudio de citogenética molecular de los enfermos con mieloma múltiple a nivel nacional e internacional. Nuestro laboratorio es centro de referencia para la mayoría de los estudios del grupo español de mieloma (GEM) y coordina la realización de estos estudios en varios ensayos clínicos. Además se ha realizado el estudio genómico de estos enfermos y, en casos seleccionados, se han llevado a cabo análisis del trascriptoma de las células plasmáticas tumorales.
  • Ha participado de manera activa en el desarrollo de un microarray de expresión con fines diagnósticos en las hemopatías malignas.
  • Se ha estandarizado la técnica de arrays genómicos mediante la generación de un BAC array específico basado en las sondas enviadas por el Sanger Center de Cambridge (UK). Este array ha permitido la caracterización de nuevas regiones genómicas implicadas en los linfomas no hodgkinianos.
  • Se ha generado una patente Número: P200700241”Uso de sondas para el diagnóstico del linfoma esplénico de la zona marginal”




2. Biología Molecular y celular en hemopatías

Hemos identificado nuevos genes implicados en la evolución de las LMA con características citogenéticas de riesgo intermedio. El diseño de una tarjeta microfluidica para análisis molecular permitirá optimizar los estudios clínicos del grupo cooperativo PETHEMA. La detección inmunofenotípica de enfermedad residual en mieloma se ha convertido en referencia internacional.

  • Diseño de una tarjeta microfuídica de expresión con valor diagnóstico y pronóstico en LMA
  • Identificación de expresión aberrantes en LMA con valor pronóstico: Genes ERG, EVI1, PRAME y BAALC
  • Se ha confirmado en una serie amplia de pacientes con MM sometidos a quimioterapia intensiva seguida de trasplante autologo de células progenitoras de SP, el valor de la detección de EMR por citometría de flujo (CMF), siendo uno de los parámetros de mayor valor pronóstico en esta enfermedad, siendo igualmente importante a la hora de optimizar terapias de mantenimiento
  • Se han identificado mediante CMF características antigénicas de la CP patológica con valor pronóstico. De igual modo, la posibilidad de detectar por CMF CP normales residuales en pacientes con MM al diagnostico, contribuye a la identificación de un subgrupo de pacientes de mejor pronóstico. Este tipo de información obtenida al diagnostico podrá contribuir al diseño de estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo del paciente
  • Se han identificado distintas poblaciones de linfocitos B circulantes en SP, tal como los cambios en su distribución a lo largo de la edad, estudiando para eso una amplia serie de más de 80 individuos sanos




3. Terapia Celular y Trasplante:

La identificación de anomalías funcionales y genómicas en las células mesenquimales de los síndromes mielodisplásicos y mieloma múltiple ha contribuido a reforzar el papel del micromedioambiente en las hemopatías. Se han desarrollado dos nuevos modelos animales (EICH y micromedioambiente). Se ha demostrado por primera vez la posible utilidad de Bortezomib y 5- Azacitidina para la prevención y/o tratamiento de EICH.

  • Hemos analizado las Células mesenquimales de pacientes con Síndromes mielodisplásicos comprobando que presentan alteraciones funcionales y genómicas diferenciales con las células hematopoyéticas. Además estas alteraciones pueden ser hasta cierto punto específicas de algunos subtipos citogenéticos de Síndromes mielodisplásicos. Hemos comprobado que alguno de los genes que tienen una expresion alterada pueden codificar moléculas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad.
  • Hemos puesto a punto un modelo “in vitro” de daño al micromedioambiente medular mediante el uso de VP16 con el objetivo de analizar si dicho daño podría estar implicado en un injerto hematopoyético alterado, los factores implicados y si el uso de células mesenquimales (progenitores del estroma medular) podrían mejorar el daño. Hemos desarrollado un modelo animal de trasplante hematopoyético intraóseo con el fin de valorar el injerto utilizando esta vía de inyección y el papel de las células mesenquimales en el injerto.
  • Hemos realizado estudios in vitro para valorar el efecto que algunos medicamentos pueden tener sobre la activación linfocitaria y así valorar su utilización en el tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped. Hemos puesto a punto un modelo animal en ratón de enfermedad injerto contra huésped con el objetivo de analizar el papel que algunos medicamentos pueden tener en el control de esta complicación del trasplante alogénico.
  • Hemos analizado distintas series de pacientes con hemopatías malignas y sometidos a trasplante alogénico para valorar el impacto que tienen algunas complicaciones, fundamentalmente la EICH así como valorar qué variables pueden influir en el pronóstico de la enfermedad. Hemos contribuido, participando en grupos cooperativos, a sentar la indicacion y mostrar el beneficio del uso de acondicionamientos no mieloablativos en el trasplante alogénico en pacientes mayores ó con comorbilidad.
  • Se han realizado estudios in vitro e in vivo sobre el empleo de células progenitoras (p.e. CD133+) y células mesenquimales en medicina regenerativa, especialmente con modelos animales de isquemia de miembros inferiores, en modelos de lesiones óseas críticas y daño en el disco intervertebral.




4. Nuevas Terapias en Hemopatías:

Nuestro trabajo ha contribuido al desarrollo de nuevos fármacos y fundamentalmente de nuevas combinaciones para el tratamiento de los pacientes con hemopatías malignas. En nuestra opinión, uno de los aspectos más relevantes ha sido la rápida traslación de los resultados preclínicos a ensayos clínicos, lo que nos ha proporcionado una posición de liderazgo en este campo. Algunos de los tratamientos como Bortezomib+ Melphalan + Prednisona se han convertido en un nuevo estandar terapeutico.

  • Hemos analizado la actividad preclínica (in vitro, ex vivo e in vivo) de >10 fármacos en diversas neoplasias hematológicas, fundamentalmente mieloma múltiple (MM), leucemia mieloblástica aguda (LMA) y síndromes linfoproliferativos (SLP). Los estudios más relevantes han sido:
    • Aplidina en MM. Este trabajo se realizó en colaboración con el grupo del Dr. Anderson de la Universidad de Harvard y con otros grupos del CIC (Dr. Pandiella y Dr. Mollinedo).
    • Zalypsis en MM, LMA y SLP.
    • Panobinostat (LBH-589) (inhibidor de histonas deacetilasas) en MM, LMA y SLP. Se ha prestado atención especial al efecto sinérgico de este fármaco con Lenalidomida, Bortezomib y Dexametasona en MM y con antraciclinas en LMA.
    • Dasatinib (inhibidor de tirosina-kinasas), en MM; Además, se ha analizado el efecto de este fármaco sobre el micromedioambiente del MM y sobre la enfermedad ósea en esta enfermedad.
    • Bortezomib (inhibidor de proteasomas) en MM (y leucemia de células plasmáticas) y LMA
    • AEW-541 (inhibidor de IGF-IR) en MM;
  • En el campo del estudio de la patogenia tumoral:
    • Hemos profundizado en el mecanismo de acción de los agentes inmunomoduladores (Lenalidomida y Pomalidomida) y en el mecanismo de desarrollo de resistencias a estos fármacos y, en colaboración con el laboratorio del Dr. Pandiella, estudiamos el papel de las diferentes isoformas de c-kit en la patogenia del MM y su implicación en la sensibilidad o resistencia a fármacos.
    • Hemos identificado alteraciones funcionales y genómicas en las células mesenquimales del mieloma y el posible papel de inhibidores de TK en reparación ósea del mieloma
  • En estos años hemos participado en más de 60 ensayos clínicos tanto de ámbito nacional como internacional. Merecen mención especial algunos coordinados desde nuestro servicio y que han surgido a partir de algunos de los trabajos preclínicos antes señalados: Bortezomib+Flagida en LMA; Panobinostat + Idarubicina + Citarabina en LMA; Aplidina en MM; Zalypsis en MM; Asimismo tres ensayos multicéntricos internacionales en los que estamos participando se han basado también en gran medida, en nuestros estudios preclínicos: Panobinostat + Bortezomib en MM; Panobinostat + Lenalidomida + Dexametasona en MM; Dasatinib + Bortezomib en MM.




5. Hemostasia y trombosis

Hemos profundizado en la farmacogenética del acenocumarol, y es posible identificar pacientes con requermientos extremos. Nuestro trabajo ha contribuido al estudio de nuevos margadores genéticos de recurrencia venosa y su aplicabilidad clínica.

  • En el campo de la trombosis venosa
    • Hemos analizado la incidencia de la trombofilia hereditaria clasica en nuestro medio y su papel en la aparición y recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa. La presencia de estas alteraciones puede ayudar al clínico en la toma de decisiones (p.e. duración del tratamiento anticoagulante).
    • Hemos analizado nuevos factores genéticos predictores de recurrencia trombótica (Antitrombina Cambridge II y modificaciones en ZPI)
  • En el campo de la trombosis arterial
    • Hemos analizado el papel de las plaquetas inmaduras (IPF) en la aparición y recurrencia del Síndrome Coronario Agudo. Hemos comprobado que este parámetro de fácil evaluación puede tener implicaciones prónosticas adversas que obligen a un tratamiento más agresivo.
    • Hemos realizado estudios que nos perimitan identificar pacientes con fibrilación auricular y alto riesgo de sufrir un ictus cardioembólico. La cifra de monocitos y la expresión de determinados genes se relaciona con población de alto riesgo trombótico. Para este trabajo hemos colaborado con la Clínica Universitaria de Navarra (Dr. Hermida).
  • En el campo de la terapetutica anticoagulante
    Hemos evaluado la farmacogenética del acenocumarol en pacientes que requieren dosis extremas del fármaco. Un modelo basado en dos datos clínicos (edad y BSA) y tres datos biológicos (los polimorfismos en VKORK1, CYP2C9 y CYP4F2) predice dosis extremas de acenocumarol. Este trabajo se realizó en colaboración con el Hospital Morales Messeguer de Murcia (Prof. Vicente).