Macroglobulinemia de Waldenström

1.-Definición

La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es una enfermedad que consiste en la infiltración de la médula ósea por un linfoma linfoplasmocítico. Este linfoma se caracteriza por el crecimiento tumoral de linfocitos, linfoplasmocitos y células plasmáticas. Estas células que son las que habitualmente nos protegen de las infecciones, tienen la capacidad para sintetizar y secretar a SP cantidades elevadas de inmunoglobulina M (IgM) monoclonal. Esta infiltración linfomatosa de la médula ósea y el componente monoclonal IgM producen unos síntomas típicos que se detallan más adelante.

Es una enfermedad poco frecuente y en España se estima que su incidencia se sitúa en torno a 3,1 casos/1.000.000 de habitantes y año.

La edad de diagnóstico suele ser entre 55 y 65 años, pero no es excepcional en personas más jóvenes yes más frecuente en varones (70%).

2.-Síntomas y Diagnóstico

La MW suele tener un curso crónico y con una evolución muy lenta, pudiendo permanecer asintomática durante años, situación en la que no requiere tratamiento.

Cuando producen clínica, los síntomas más frecuentes son: cansancio o pérdida de apetito (50%), fiebre o sudación profusa (25%). Un 20-30% de los pacientes presentan cefalea, vértigo, somnolencia u otros síntomas debidos a un aumento de la viscosidad de la sangre producidos por las elevadas cantidades de la inmunoglobulina IgM. Además, hasta un 50% de los pacientes pueden presentar aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, del bazo o del hígado debidos a infiltración por el linfoma. Menos frecuentemente puede afectar a otros órganos como los pulmones, los riñones o la piel. En la analítica puede aparecer anemia, descenso de plaquetas o de leucocitos debido a la infiltración de la médula ósea.

El diagnostico de MW requiere 3 datos fundamentales:

  • Infiltración de la médula ósea por linfoma linfoplasmocítico
  • Presencia de un componente monoclonal IgM en la sangre
  • Presencia de síntomas o signos derivados de los dos criterios anteriores: Si no se detectan estos síntomas o signos, nos hallamos ante una MW asintomática que no requiere tratamiento.

Exploraciones esenciales para el diagnóstico:

  • Biopsia ósea: Para demostrar la infiltración linfomatosa. Es característica la presencia de mastocitos y ante dudas en la biopsia el diagnóstico se debe apoyar en estudios inmunofenotípicos (CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10-, CD103-, CD138- y es muy característico el patrón CD25+, CD22+d), citogenéticos (deleción de 6q por HISF (20-50%)) o moleculares.
  • Analítica completa con hemograma, bioquímica (glucemia, ionograma, perfil renal y perfil hepático), proteinograma en suero y orina, estudio de coagulación y frotis.
  • Fondo de ojo para valorar hiperviscosidad.
  • TC toraco abdominal si sospecha de adenopatías o gran masa tumoral.

3.-Tratamiento:

3.1-Estratificación pronóstica de cara al tratamiento

La primera decisión es conocer qué pacientes requieren tratamiento ya que los pacientes asintomáticos deben permanecer sin tratamiento y ser controlados periódicamente (semestralmente) para detectar progresión de la enfermedad.

Los criterios para iniciar tratamiento son los siguientes:

  • Citopenias: Hemoglobina < 10 g/dL o trombopenia < 100·109/L
  • Presencia de cualquier síntoma debido a la enfermedad (por infiltración linfoide o por el CM IgM)
  • Visceromegalias o adenopatías sintomáticas
3.1-Estratificación pronóstica de cara al tratamiento

La primera decisión es conocer qué pacientes requieren tratamiento ya que los pacientes asintomáticos deben permanecer sin tratamiento y ser controlados periódicamente (semestralmente) para detectar progresión de la enfermedad.

Los criterios para iniciar tratamiento son los siguientes:

  • Citopenias: Hemoglobina < 10 g/dL o trombopenia < 100·109/L
  • Presencia de cualquier síntoma debido a la enfermedad (por infiltración linfoide o por el CM IgM)
  • Visceromegalias o adenopatías sintomáticas
3.2-Quimioterapia

Actualmente no existe un estándar de tratamiento de la MW. Varios grupos farmacológicos han demostrado eficacia y se consideran como de elección en la MW: agentes alquilantes (clorambucil y ciclofosfamida), análogos de las purinas (fludarabina y 2-CdA) y anti-CD20.

Agentes Alquilantes

El más utilizado ha sido el Leukerán o Clorambucil. Puede utilizarse en pauta continua o intermitente y sólo o en combinación con esteroides. La tasa de respuestas con este tratamiento se encuentra en torno a un 50-70% con una duración media de la respuesta de 4 a 5 años y un 43% de pacientes libres de progresión a los 5 años (28% a los 10 años). Las respuestas son generalmente lentas (al menos se debe mantener 6 meses de tratamiento antes de suspenderlo por falta de respuesta) por lo que no es aconsejable emplearlos en enfermedades muy agresivas. No se debe olvidar el riesgo de desarrollar un síndrome mielodisplásico tras el tratamiento con alquilantes y la posible dificultad para recoger células progenitoras.

Análogos de las Purinas (fludarabina y 2-CdA)

En los estudios llevados a cabo con estos fármacos en primera línea se obtuvieron unos resultados similares a los obtenidos con agentes alquilantes o incluso ligeramente superiores. No se han observado diferencias importantes entre la utilización de la fludarabina o la cladribina (2-CdA) aunque parece que el segundo puede ser ligeramente más eficaz. Las respuestas obtenidas con estos fármacos, al contrario de lo que sucede con los agentes alquilantes, son muy rápidas por lo que pueden estar especialmente indicados en pacientes muy sintomáticos, con un síndrome de hiperviscosidad evidente o con gran infiltración tumoral. Al igual que los alquilantes, tiene riesgo de mielodisplasia a largo plazo y producen una importante inmunosupresión con descenso de los linfocitos CD4 y CD8 lo que conlleva un alto riesgo de infecciones oportunistas.

Anti-CD20 (Rituximab®, MabThera®)

El clon tumoral de la MW expresa CD20 de forma intensa, lo que permite la utilización de Rituximab como tratamiento en esta enfermedad. Varios estudios han demostrado la eficacia del Rituximab en monoterapia en la MW, con un porcentaje de respuestas de 30%-60%. Además, el Rituximab tiene la ventaja de facilitar la recuperación hematológica y de ser mucho menos tóxico que la quimioterapia convencional. Se ha descrito un aumento transitorio de la cantidad de paraproteína tras el inicio del tratamiento con Rituximab (“flare” de IgM). Dicha elevación se normaliza, generalmente, en 3 a 4 meses.

Otros Tratamientos

Varios estudios han demostrado efecto antitumoral de bortezomib en pacientes con MW refractaria, siendo la toxicidad más importante la neuropatía en un 25% de pacientes. La talidomida se ha testado en pacientes con MW, demostrando eficacia en pacientes refractarios a otras líneas pero con una toxicidad no desdeñable, fundamentalmente en pacientes ancianos, por lo que, de momento, deber reservarse como tratamiento de rescate. Asimismo, la lenalidomida ha demostrado una alta incidencia de anemización por lo que se están llevando a cabo nuevos estudios para intentar optimizar los regímenes de tratamiento con este fármaco.

Como en otras enfermedades hematológicas, en algunos enfermos jóvenes y refractarios a otros tratamientos, también se ha usado el trasplante de progenitores hematopoyéticos, tanto autólogo como alogénico y la recomendación actual indica que el trasplante autólogo sí puede ser un tratamiento de rescate para pacientes jóvenes, mientras que el trasplante alogénico debe utilizarse únicamente en el contexto de ensayos clínicos.

Esquemas de tratamiento

Actualmente se considera que el tratamiento de la MW, fundamentalmente en pacientes jóvenes que puedan tolerarlo adecuadamente, debe incluir combinaciones de los fármacos anteriormente mencionados. Así, probablemente algunas de las combinaciones más utilizadas actualmente son: Rituximab + Ciclofosfamida + Dexametasona, que es muy bien tolerada y presenta un buen porcentaje de respuestas; otra combinación atractiva que está siendo actualmente explorada en el contexto de varios ensayos clínicos es bortezomib + dexametasona + rituximab. Por último, en pacientes mayores, un tratamiento poco agresivo como leukerán + prednisona puede controlar la enfermedad con una tolerancia muy aceptable.

3.3-Otros tratamientos

En algunas situaciones es también necesario un tratamiento de soporte:

  • Si hay síntomas de hiperviscosidad: Recambios plasmáticos encaminados a eliminar la proteína IgM que es la causante de esta manifestación
  • Si hay anemia: Eritropoyetina humana recombinante
  • En caso de infecciones: Antibioterapia de amplio espectro y, si hay neutropenia, G-CSG 5 mg/kg peso al día
3.4-Trasplante (al trasplante en las distintas hemopatías)

4.-Otra información de interés (pendiente).