Linfoma No Hodgkin

1. Definición

Los linfomas son acúmulos de células linfoides tumorales en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, hígado, bazo, piel, etc). La distinción entre leucemia y linfoma se basa en la presencia en MO de más de un 25% de células neoplásicas en las primeras.

Existen muchos tipos de linfoma no Hodgkin y a lo largo de los años se han empleado distintos sistemas de clasificación. Ahora, la más utilizada es la Clasificación Europea Americana Revisada de Linfomas de la Organización Mundial de la Salud (Revised European-American Lymphoma/ World Health Organization, REAL/WHO), cuya última versión es de 2008. Existen más de 30 tipos de linfomas No Hodgkin.

2. Síntomas y Diagnóstico

Es el quinto tumor en frecuencia en EEUU y probablemente en España, donde se diagnostican unos 7000 casos al año.

Aunque pueden aparecer a cualquier edad, menos el 5% aparecen en niños. La mayoría de los subtipos aumentan su frecuencia con la edad, siendo la mediana de aparición los 65 años; es algo más frecuente en varones y las causas son desconocidas. Los linfomas suponen el 84% de todas las enfermedades neoplásicas hematológicas;de acuerdo con estudios epidemiológicos de EEUU, la incidencia es de 26 pacientes nuevos diagnosticados por 100000habitantes cada año.

Es un tumor de linfocitos; estas células son las responsables de fabricar anticuerpos para atacar organismos extraños, ya sean agentes infecciosos, tejidos extraños, etc; es decir,son las células responsables del Sistema Inmune.

Se acumulan en los ganglios linfáticos y viajan por el organismo a traves de un sistema de vasos pequeños llamado sistema linfático. Al pasar por los ganglios, los agentes infecciosos que viajan por la linfa serán secuestrados y eso hace que durante las infecciones los ganglios se inflamen.

Así pues, es importante recordar que la primera causa de inflamación de los ganglios linfáticos son las infecciones, aunque, en algunas ocasiones, la causa será el linfoma; así pues la enfermedad aparecerá cuando los linfocitos se transforman en células malignas, crecen y dan lugar a aumento de los ganglios linfáticos o bien producen tumores en lugares dónde antes no había ganglios, a esto se le llamará afectación extranodal; esta afectación puede aparaecer en cualquier parte del cuerpo.

La mayoría de los pacientes afectos por linfoma no tendrán síntomas acompañantes y la enfermedad puede encontrarse en un exámen de rutina en un sujeto por lo demás sano; otras veces aparecen síntomas debidos al crecimiento del tumor; estos síntomas dependerán de qué órganos estén cerca del tumor que está creciendo;así si el tumor está cerca del riñón puede aparecer dolor lumbar .Otros síntomas pueden ser: fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso (>10% en los últimos 6 meses), fatiga, pérdida de apetito picor en la piel; naturalmente estos síntomas pueden ser debidos a otras enfermedades por lo que es fundamental la valoración por el médico ante su aparición.

Diagnóstico

Este se realiza mediante el anaísis de las células del tumor por parte de un médico llamado patólogo; antes el cirujano ha debido extirpar un ganglio o parte del mismo mediante una pequeña operación llamada biopsia; esta operación, dependiendo de dónde se encuentre el ganglio a biopsiar y de que estructuras estén alrededor se realizará con anestesia local o general; en ocasiones el tumor no está en los ganglios linfáticos sino en un órgano como pulmón, estómago, etc por lo que habrá que realizar la biopsia de dicho órgano; en estos casos, frecuentemente la biopsia es realizada por otros especialistas como neumólogos, digestólogos, etc; si la biopsia debe hacerse bajo control radiológico (TAC o ecografía) esta biopsia la realizan los radiólogos; finalmente para establecer si la enfermedad afecta a la médula ósea habrá qu hacer una biopsia de hueso que realizaran generalmente los hematólogos; ésta biopsia consiste en la extracción de una pequeña parte del hueso de la cadera.

Estadiaje e índices pronósticos

Además del diagnóstico mediante la biopsia el médico realizará una historia clínica y exploración completas y extracción de sangre para realizar una serie de análisis que nos diran como están la función del hígado y del riñón, las proteínas,cómo son las cifras de las células de la sangre y otros parámetros como la LDH y la beta 2 microglobulina que tendrán importancia en el pronóstico del linfoma.

Además se realizará una Rx tórax y otras pruebas de imagen para ver el grado de extensión de la enfermedad; en general se realizará una TAC(tomografía computarizada) de cuello, torax, abdomen y pelvis. En la actualidad, en algunos tipos de linfoma se realizará también una prueba de imagen que nos da una idea del índice metabólico del tumor; a esta prueba se le llama PET (tomografía por emisión de positrones); de hecho en la actualidad se hace una prueba que combina las dos anteriores y que se denomina PET/TC; esta prueba se realiza por los especialistas en Medicina Nuclear.

Otras pruebas que a veces son necesarias:

  • Resonancia Magnética
  • Punción lumbar para analizar el Líquido cefalorraquídeo y descartar la presencia de céluas linfomatosas
  • Estudios del aparato digestivo con endoscopia como gastros copia o colonoscopia, etc

Al final el hematólogo con todos estos datos establecerá el estadio(de I a IV, siendo el IV el que denota una enfermedad más extendida y A o B (siendo B cuando hay presencia de síntomas asociados como fiebre, pérdida de peso o sudación); por otra parte con el estadio, el estado general y otros valores como la LDH estableceremos lo que llamamos índice pronóstico; existen diferentes:

  • IPI, utiizado para todos los linfomas
  • FLIPI, para los linfomas foliculares
  • MIPI para el linfoma del manto
  • PIT para los linfomas T
  • etc

Es importante que el paciente afecto de linfoma y la familia se familiaricen con estos términos.

Tipos de Linfomas No Hodgkin

Ya hemos dicho que existen más de 30 tipos de linfomas; en general se clasifican en base a las características de la célula tumoral y así si esta afectado el linfocito B hablaremos de linfomas B que corresponden al 85% de los linfomas y linfomas T que son el 15% restantes.

La evolución es muy diferente de unos linfomas a otros, algunos como el Linfoma de Burkitt requerirán una intervención urgente por ser de muy rápido tratamiento; otros linfomas de curso agresivo son el Linfma B Difuso de células grandes (35% de los linfomas) y los Linfomas T periféricos (15%) ;los de curso lento pueden no necesitar tratamiento durante muchos años . Dentro de este tipo l más frecuente es el linfoma folicular, 30% de todos los linfomas. A veces estos linfomas de curso indolente pueden transformarse en uno de curso agresivo es lo que se denomina ransformación.

En resumen en un plazo de 7-10 días (excepto en el linfoma de Burkitt o los lifomas T linfoblásticos en los que la intervención debe ser urgente ), el paciente estará diagnosticado y habremos hecho el estudio de extensión; conocido el subtipo histológico, el estadio y el índice pronóstico estableceremos el tratamiento.

3. Tratamiento

En general el tratamiento es la quimioterapia; los agentes quimioterapicos son medicinas que actúan sobre la célula tumoral, destruyéndola; en general se utilizan combinados; afectan también a la célula normal, aunque ésta se recupera en general en unos días, por ello tienen efectos secundarios que su médico le explicará.

Tratamiento del LBDCG

En general para el Linfoma B Difuso de Célula Grande el tratamiento será con un anticuerpo monoclonal (rituximab) + poliquimioterapia tipo CHOP(Ciclofosfamida, vinvristina, adriamicina y prednisona); el nº de ciclos en general será de 6 aunque algunos pacientes en los que la enfermedad está muy localizada recibirán sólo 3; en algunas situaciones se administrará radioterapia. Con este tratamiento entre un 50 y un 85% de los pacientes podrán ser curados de su enfermedad. Todos los pacientes que lo toleren deberán recibir tratamiento encaminado a obtener la curación

Linfomas T

El tratamiento convencional no está tan bien definido como en los B pero en general reciben quimioterapia similar a los linfomas B Agresivos (LBDCG), sin rituximab; en alunos servicios como el nuestro,si la respuesta a estos tratamiento es buena se les ofrecerá la posibilidad de realizar un trasplante autólogo.

Tratamiento de otros linfomas de curso agresivo (linfomas linfoblástico T y linfoma de Burkitt)

Estos pacientes recibirán esquemas basados en distintas quimioterápicos, algunos de ellos a dosis altas; recientemente el linfoma de Burkitt también se trata con inmunoterapaia asociada a la quimioterapia(rituximab); además los pacientes recibirán inyecciones de bajas dosis de quimioterapia y esteroides en el líquido que rodea a la médula espinal; el procedimiento por el que se inyecta este tratamiento es la punción lumbar.

Tratamiento del Linfoma Folicular

El tratamiento será de inmunoterapia con Rituximab más algún tipo de poliquimioterapia; no está establecido cual es la mejor, en general los pacientes recibirán R-CHOP o R CVP ( similar al CHOP pero sin Adriamicina) seguido de rituximab de mantenimiento durante dos años. No olvidar que, en general, solo se ofrecerá tratamiento a aquellos pacientes que lo necesiten, en general pacientes que tengan síntomas debidos al linfoma.

Esperar y ver en el linfoma Folicular

En algunos pacientes sin síntomas debidos al linfoma y con linfoma de curso no agresivo, la mejor opción terapeútica puede ser esperar hasta que los síntomas aparezcan; con esta estrategia muchos pacientes tardan años en necesitar tratamiento.

Tratamiento de otros linfomas

En otros tipos el tratamiento estándar no está tan bien establecido, por ejemplo, en nuestro medio si se trata de un linfoma del Manto y es joven (<65 años) se le administrará una quimioterapia más fuerte que el CHOP, incluyendo altas dosis de ARA-C y rituximab; después, si alcanza RC se le ofrecerá un trasplante autólogo. Si es un paciente mayor la quimioterapia será R-CHOP.

Si se trata de un linfoma T en nuestro centro recibirá CHOP y dependiendo del subtipo histológico le ofreceremos un autotrasplante siempre que alcance RC.

Para otros tipos de linfomas el tratamiento puede incluir desde antibioterapia (si se trata de un linfoma gástrico producido por la bacteria helicobater Pilorii ), agente alquilante o rituximab en monoterapia hasta esquemas de poliquimioterapia intensa incluyendo Rituximab y altas dosis de fármacos como el Methotrexate, AraC, etc como sucede en el linfoma de Burkitt.

Los esteroides son muy eficaces y formaran parte de todos los regímenes citados anteriormente.

Para aquellos pacientes mayores o con coomorbilidades asociadas(enfermedades pulmonares, hepáticas, cardiacas,etc severas) quizás el mejor tratamiento sean bajas dosis de corticoides y o algún agente alquilante por vía oral.

En resumen, cada paciente será evaluado de una manera individual y considerando sus enfermedades asociadas, el tipo de linfoma y el Indice Pronóstico se le ofrecerá el mejor tratamiento demostrado.

Radioterapia

A través de un acelerador de partículas los linfomas pueden ser tratados mediante radioterapia; a meniudo se utiliza en estadios poco avanzados y a veces para erradicar una pequeña cantidad de enfermedad que quede tras la quimioterapia.

Revaluación del linfoma

A las 4-8 semanas de finalizar la quimioterapia se realizará la revaluación de la enfermedad encaminada a confirmar la desaparición de la misma en las áreas afectadas al diagnóstico, para ello se realizaran las pruebas correspondientes en cada caso (TAC,PET/TAC, biopsia ósea, etcen general se repetirán las pruebas que al diagnóstico mostraban afectación por linfoma.

Resultado de la revaluación:

  • Remisión Completa(RC): desaparición total de la la enfermedad
  • Remisión Parcia (RP): reducción en más del 50% de las masas presentes al diagnóstico
  • Enfermedad Estable (EE): reducción inferior al 50%
  • Progresión de la enfermedad (PR): no ha habido ninguna respuesta y la enfermedad es mayor qe al diagnóstico.

Es obvio que la situación que el médico persigue es alcanzar la RC ; los pacientes que la alcanzan y que después no recaen serán los que consideramos “curados”.

Terapia de rescate

A aquellos que no han alcanzado RC se les ofrecerá, dependiendo de la edad uno u otro tratamiento así a los pacientes jóvenes, candidatos a autotrasplante (ver apartado correspondiente) se les ofrecerá lo que denominamos una quimioterapia de rescate encaminada a alcanzar la RC y después se les ofrecerá una trasplante autólogo.

En ocasiones, cuando el paciente ha recaído de un trasplante autólogo o tiene pocas posibilidades de curarse con el mismo, se planteará la posible realización de un trasplante alogénico a partir de un donante familiar o No Emparentado que presente una identidad de los Ags HLA con el enfermo (ver apartado correspondiente a trasplante).

En pacientes más mayores(>65-70) años el tratamiento será de menor intensidad.

4. Ensayos Clinicos

Decir ,que en el caso de los linfomas, existe un grupo español denominado GELTAMO en el que nuestro Servicio siempre ha tenido una gran implicación ,tanto como investigadores principales de ensayos prospectivos o retrospectivos así como a nivel de liderazgo(en estos momento la Dra Caballero es responsable del Comité Científico y el Dr Alejandro Martín del subcomité de linfomas agresivos (link pagina GELTAMO). En nuestro grupo llevamos a cabo distintos estudios (ensayos clínicos o análisis en poblaciones de pacientes con un determinado tipo de linfoma) encaminados a mejorar las expectativas de nuestros pacientes. En el Grupo GELTAMO colaboramos con médicos patólogos expertos en linfoma y con médicos nucleares expertos en PET) y en la actualidad hay más de 20 estudios en marcha, algunos de ellos en colaboraci´n con Grupos Cooperativos internacionales como el GELA( Grupo francés de linfomas) o el HOVON (Grupo holandés).

Por otra parte nuestro Servicio participa en varios ensayos clínicos promovidos por la empresa farmaceútica encaminados a encontrar nuevos fármacos que aumenten la eficacia de los tratamientos.

Por todo lo anterior, cuando un paciente con linfoma necesita tratamiento, revisaremos los estudios en marcha para ver si puede beneficiarse de alguno de ellos, en caso contrario se le aplicará la terapia convencional a la que antes hemos hecho mención.

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5. Cómo funciona nuestra Unidad de Linfomas

Responsable: Dra Dolores Caballero

Componentes de la Unidad:

  • Dr Marcos González (experto en linfomas, LLC-B y responsable de biología molecular y de Hospital de Día de Hematología): atiende la consulta de linfomas en Hospital de Día los martes.
  • Dr Alejandro Martín (experto en linfomas, forma parte de la Unidad de diagnóstico en las áreas de morfología y Citometría de Flujo); su consulta es los martes en Hospital de Día.
  • Dr Ramon Martín Sanz(experto en Linfoma de Hodgkin, Mieloma y Macroglobulinemia de AWalldestrom, forma parte de la Unidad de Biología molecular); pasa consulta los lunes.
  • Dra Belen Vidriales (experta en Leucemia Aguda Mieloblastica, responsable de la Citometría de Flujo); visita pacientes con linfoma los miércoles y realiza la consulta pre autotrasplante de pacientes con linfoma también ese día.
  • Dra Norma Gutierrez D (experta en genómica y proteómica, responsable de dicha Unidad en el Servicio); visita pacientes con linfoma los viernes y realiza la consulta pre autotrasplante de pacientes con linfoma también ese día.
  • Dr Enrique Ocio: experto en nuevos fármacos y en Macroglobulinemia de Waldenstrom ; atiende pacientes con linfoma y otras patologías los lunes.
  • Dr Jesus Mary Hernandez Rivas: experto y responsabe del área de citogenética en nuestro Servicio ;responsable de la Leucemia Aguda Linfoblástica y de algunos síndromes mieloproliferativos; atiende pacientes con linfoma y otras patologías los viernes.

Segundas consultas

Las consultas realiazadas por pacientes afectos de linfoma tratados en otros centros son respondidas por los dres Dolores Caballero, Marcos González y Alejandro Martín; cuando éstos lo creen conveniente los casos son presentados para su discusión en la Sesión Clínica de los jueves a las 14,30 .

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